Archeologiczne dowody, z drugiej strony, wskazują na to, że budowa kościoła została rozpoczęta prawdopodobnie w pierwszych latach V wieku a zakończona była za czasów papieża Sykstusa III (432-440). Był to czas, kiedy kościoły poświęcone Maryi zaczęły powstawać w całym imperium, za sprawą rosnącego zainteresowania nabożeństwami poświęconymi Maryi Dziewicy i oficjalnej akceptacji jej tytułu "Theotokos" (Matka Boga) w 431.
Kościół miał wiele nazw w ciągu swojej historii: pierwszą z nich była Santa Maria della Neve (Św. Maria od Śniegu), dalej Santa Maria Liberiana od papieża Liberiusza. Po tym jak bazylika otrzymała relikwię Świętego Żłobka nazywana była Santa Maria Del Presepe (Św. Marii od żłóbka). Ostatecznie bazylika otrzymała nazwę Santa Maria Maggiore (Bazylika Św. Marii Większej), ponieważ jest to największy z 26 kościołów w Rzymie poświęconych Maryi Dziewicy.
Bazylika Santa Maria Maggiore została całkowicie odremontowana w XVIII wieku - fasada i większość dekoracji wnętrz pochodzą z tego okresu. Dziś bazylika jest utrzymywana przez ojców redemptorystów oraz Dominikanów i jest nadal bardzo popularnym miejscem kultu religijnego wśród pielgrzymów i turystów.
